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AE活性酯的合成方法与流程

AE活性酯,中文名称2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯,外观:浅黄色结晶状粉末,熔点:126~132℃,可以用于制造头孢噻肟、头孢三嗪、头孢曲松、头孢他美酯等前锋类药。AE活性酯的传统组成工艺是以氨噻肟酸和二硫代二苯并噻唑为质料,在亚磷酸三乙酯、三乙胺存在的有机溶剂中缩合反响制备而得,其反响进程如下:传统工艺中需要运用亚磷酸三乙酯等有机磷试剂,反响副产品难以收回再运用,只能以磷废水排放必定造成严重的环境污染,一起,原子经济性欠好,反响进程中会发生一分子的2-硫化苯并噻唑,也难以收回运用,往往直接进行焚烧处理。公开号为CN1709880A的中国专利申请公开了一种AE活性酯的组成办法,该办法对反响条件进行了调整,一起在反响完毕后对副产品进行一定程度的处理进行收回运用,可以处理上述问题。然而由于后处理方法过于杂乱,而且,反响条件调整后反响收率有所下降,实践运用起来还存在较大的问题。因此,开宣布一种可以有效处理上述问题,一起,操作简略而且收率较高的办法具有重要的应用含义。技术实现要素:为了削减工业生产中大量磷废水的排放乃至达到无磷废水排放,本创造提供了一种AE活性酯的组成办法,选用氯甲酸酯为缩合试剂,避免有机磷缩合试剂的运用,一起,确保了反响具有较高的功率。一种AE活性酯的组成办法,在缩合试剂和有机碱的作用下,氨噻肟酸和2-巯基苯并噻唑在有机溶剂中发作缩合反响,反响完毕后经过后处理得到所述的AE活性酯;所述的缩合试剂为氯甲酸酯类化合物。反响式如下:其间,R为C1~C5烷基。本创造中,经过选用氨噻肟酸与2-巯基苯并噻唑作为质料,在碱和氯甲酸酯类缩合剂的作用下进行酯交换反响,有效地较少了含磷污水的发生,一起,反响的收率和产品的纯度较高,具有工业应用价值。同二硫代二苯并噻唑比较,2-巯基苯并噻唑反响活性更低,作为优选,所述的氯甲酸酯类化合物为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中的一种。选用这些氯甲酸酯类化合物,可以使反响活性不高的2-巯基苯并噻唑在本反响中较好地转化为方针产品。作为优选,所述的有机碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、DMAP等其间一种或几种的混合。作为优选,所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈或其混合溶剂。作为进一步的优选,所述的有机溶剂为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂,两者体积比为1:1。选用该溶剂时,反响的收率最高。作为优选,以摩尔量计,氨噻肟酸:2-巯基苯并噻唑:缩合试剂:有机碱=1.0:1.05:1.05:2.0~2.2。本创造中,经过选用2-巯基苯并噻唑替二硫代二苯并噻唑作为反响质料,得到相同量的产品时,原子经济性更好(二硫代二苯并噻唑只能有一半结构进入产品中)。作为优选,所述的缩合反响的温度为10~30℃,反响时间为1~10小时。作为优选,反响进程中,先将氨噻肟酸和缩合试剂涣散到有机溶剂中进行反响,然后再向中间反响液中分批参加2-巯基苯并噻唑进行进一步的反响,得到包括AE活性酯产品的反响液。作为优选,所述的后处理包括:抽滤,用乙腈对滤饼进行洗刷,得到所述AE活性酯。本创造的详细组成办法如下:在反响釜中参加氨噻肟酸、有机碱和溶剂拌和均匀后,10℃以下滴加氯甲酸酯,加完后保温1~2h,再参加2-巯基苯并噻唑,升至室温拌和反响2~3h,反响完毕后冷却反响液,过滤并用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂洗刷滤饼,真空枯燥所得AE活性酯。同现有技术比较,本创造的有益作用在于:本创造在确保传统工艺的反响收率的基础上,运用氯甲酸酯类化合物为新的缩合试剂,弃用了亚磷酸三乙酯等有机磷类缩合试剂,成功避免了工业生产中大量磷废水的发生,而且得到的产品均契合行业内产品的各项方针,具有较大的施行价值。其间,产品的方针规范如下:方针项目方针性状淡黄色结晶性粉末枯燥失重≤0.5%水分≤1.0%含量98.0%~102.0%纯度≥99.5%氨噻肟酸≤0.2%M≤0.1%DM≤0.1%其它最大单一杂质≤0.2%详细施行方法以下经过详细施行案例来阐明本创造,但本创造的保护范围并不仅限于此。施行例1在装有机械拌和、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中,参加氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL),拌和均匀并冷却至5~10℃,慢慢滴加氯甲酸甲酯(19.8g,0.21mol),控制在1h左右滴加完毕并持续拌和反响1~2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次参加至系统中,保持温度在25~30℃持续拌和反响2~3h,反响完毕后减压抽滤,滤饼用乙腈洗刷,真空枯燥,得到方针产品AE活性酯61.8g,收率88.1%,枯燥失重0.35%,水分0.2%,氨噻肟酸0.06%,M0.12%,DM0.08%,含量99.1%,纯度99.6%。抽滤和洗刷得到的废液中不存在含磷物质,便于进行处理。施行例2在装有机械拌和、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中,参加氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL),拌和均匀并冷却至5~10℃,慢慢滴加氯甲酸乙酯(22.8g,0.21mol),控制在1h左右滴加完毕并持续拌和反响1~2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次参加至系统中,保持温度在25~30℃持续拌和反响2~3h,反响完毕后减压抽滤,滤饼用乙腈洗刷,真空枯燥,得到方针产品AE活性酯62.7g,收率89.5%,枯燥失重0.48%,水分0.32%,氨噻肟酸0.05%,M0.1%,DM0.06%,含量99.0%,纯度99.5%。抽滤和洗刷得到的废液中不存在含磷物质,便于进行处理。施行例3在装有机械拌和、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中,参加氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL),拌和均匀并冷却至5~10℃,慢慢滴加氯甲酸异丙酯(25.7g,0.21mol),控制在1h左右滴加完毕并持续拌和反响1~2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次参加至系统中,保持温度在25~30℃持续拌和反响2~3h,反响完毕后减压抽滤,滤饼用乙腈洗刷,真空枯燥,得到方针产品AE活性酯62.8g,收率89.6%,枯燥失重0.45%,水分0.31%,氨噻肟酸0.06%,M0.09%,DM0.09%,含量98.9%,纯度99.6%

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